Explicación de los factores genéticos de la enfermedad de Graves

¿Te has preguntado alguna vez qué causa la enfermedad de Graves después de recibir tu diagnóstico o de ver a un ser querido luchar contra esta afección autoinmune? El rompecabezas genético que se esconde tras la enfermedad de Graves plantea preguntas importantes a muchos pacientes, especialmente a los preocupados por el riesgo familiar.

La enfermedad de Graves se produce cuando el sistema inmunitario ataca por error a la glándula tiroides, haciendo que produzca demasiada hormona tiroidea. Aunque podemos observar claramente lo que ocurre durante la enfermedad, comprender por qué se desarrolla ha sido más difícil para los investigadores.

¿Es hereditaria la enfermedad de Graves? La respuesta no es sencilla. Los estudios de familias y gemelos sugieren que la genética desempeña un papel importante, y se calcula que entre el 60 y el 80% de tu riesgo está ligado a factores hereditarios. Sin embargo, no todas las personas con susceptibilidad genética desarrollan la enfermedad, lo que apunta a la crucial interacción entre genes y entorno.

Se han identificado varios genes específicos en los patrones de herencia de la enfermedad de Graves, sobre todo los relacionados con la regulación inmunitaria y la función tiroidea. Si tienes un pariente de primer grado con enfermedad de Graves, tu riesgo aumenta significativamente en comparación con la población general, aunque esto no significa que vayas a desarrollar definitivamente la enfermedad.

En este artículo, exploraremos la arquitectura genética que subyace a la enfermedad de Graves, examinaremos lo que revelan los estudios de gemelos sobre la heredabilidad e investigaremos cómo interactúan tus genes con los factores ambientales para desencadenar potencialmente esta afección. Tanto si te acaban de diagnosticar como si tienes antecedentes familiares de trastornos tiroideos, comprender estas conexiones genéticas proporciona una valiosa perspectiva sobre las causas de esta compleja afección autoinmunitaria.

Arquitectura genética de la enfermedad de Graves

La base genética de la enfermedad de Graves revela una compleja interacción de múltiples genes, más que una mutación genética única. Este trastorno tiroideo autoinmune demuestra lo que los científicos denominan "herencia poligénica", lo que significa que varias variaciones genéticas contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad. Comprender estos componentes genéticos ayuda a explicar por qué la enfermedad de Graves suele aparecer en grupos familiares a pesar de no seguir patrones de herencia simples.

Variantes HLA de clase II y activación de células T

Los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II representan los factores de riesgo genético más fuertes de la enfermedad de Graves. Situados en el cromosoma 6, estos genes producen proteínas esenciales para la regulación del sistema inmunitario. Las variantes específicas del HLA -en particular el HLA-DR3 y el HLA-DQA1*05:01- crean un entorno molecular distinto que afecta al modo en que las células T interactúan con los antígenos tiroideos.

Estas variaciones del HLA alteran la forma y la función de las células presentadoras de antígenos, haciéndolas más propensas a mostrar proteínas tiroideas a las células T de formas que desencadenan respuestas autoinmunes. Cuando estas moléculas HLA genéticamente influenciadas presentan los antígenos tiroideos de forma incorrecta, las células T se activan contra tu propio tejido tiroideo, iniciando la cascada autoinmunitaria característica de la enfermedad de Graves.

La presencia de estas variantes de riesgo HLA explica por qué algunos individuos desarrollan la enfermedad de Graves y otros no, a pesar de exposiciones ambientales similares. Los familiares de primer grado que comparten estas variantes HLA tienen un riesgo significativamente mayor de padecer la enfermedad, lo que respalda la pregunta: "¿es hereditaria la enfermedad de Graves?"

Polimorfismos del gen TSHR y sobreestimulación tiroidea

El gen del receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR) produce la proteína receptora que normalmente responde a la hormona estimulante del tiroides (TSH). En la enfermedad de Graves, varios polimorfismos identificados (variaciones genéticas) en este gen crean vulnerabilidades en la estructura del receptor.

Estas variaciones genéticas de la TSHR alteran el funcionamiento del receptor de dos formas críticas:

1. Pueden exponer al sistema inmunitario partes del receptor normalmente ocultas
2. Pueden hacer que el receptor sea más susceptible de unirse a autoanticuerpos

Una vez que los autoanticuerpos se unen a estos receptores genéticamente alterados, imitan la acción de la TSH pero sin los mecanismos normales de retroalimentación reguladora. Esto conduce a una estimulación tiroidea continua y al hipertiroidismo característico de la enfermedad de Graves.

La herencia de estos polimorfismos de la TSHR responde parcialmente a la pregunta "¿es genético el hipertiroidismo?", ya que crean la base biológica para la sobreestimulación tiroidea cuando se desarrolla la autoinmunidad.

CTLA-4 y FOXP3 en la ruptura de la tolerancia inmunitaria

Más allá de los genes HLA y TSHR, las variaciones en los genes reguladores inmunitarios contribuyen aún más al desarrollo de la enfermedad de Graves. El gen del antígeno linfocitario T citotóxico 4 (CTLA-4) produce una proteína que normalmente suprime las respuestas inmunitarias una vez que han cumplido su propósito.

Los polimorfismos específicos del CTLA-4 reducen esta función supresora, creando un entorno permisivo en el que las reacciones autoinmunes contra el tejido tiroideo continúan sin control. Estas variaciones genéticas debilitan esencialmente un "sistema de freno" crítico para las respuestas inmunitarias.

Además, el gen FOXP3, que regula las células T reguladoras (Tregs), muestra variaciones asociadas a la enfermedad de Graves. La función alterada del FOXP3 compromete el desarrollo y la función de las Tregs, células especializadas que mantienen la autotolerancia impidiendo las respuestas inmunitarias contra tus propios tejidos.

Juntas, estas variaciones genéticas crean una tormenta perfecta: Variantes HLA que facilitan una activación inapropiada de las células T, polimorfismos TSHR que hacen que el tiroides sea vulnerable a la estimulación de autoanticuerpos y defectos en los genes reguladores inmunitarios que no consiguen controlar el proceso autoinmunitario resultante. Esta compleja arquitectura genética explica por qué la enfermedad de Graves presenta agrupación familiar al tiempo que sigue patrones de herencia no mendelianos, abordando la cuestión de si se nace con la enfermedad de Graves o se desarrolla por predisposición genética activada por factores ambientales.

Heredabilidad y perspectivas del estudio de gemelos

Los estudios de gemelos proporcionan las pruebas más convincentes para comprender qué causa la enfermedad de Graves a nivel genético. Al examinar los patrones de aparición de la enfermedad en gemelos con ADN idéntico o parcialmente compartido, los investigadores pueden separar las influencias genéticas de los factores ambientales con notable precisión.

Tasas de concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos

El marcado contraste en la aparición de la enfermedad entre gemelos idénticos (monocigóticos) y fraternos (dicigóticos) ofrece información crucial sobre la herencia de la enfermedad de Graves. Estudios realizados en poblaciones danesas y suecas revelan que los gemelos monocigóticos presentan tasas de concordancia del 20-35%, mientras que los gemelos dicigóticos sólo muestran una concordancia del 2-3%. ^[1]. Esta diferencia sustancial sugiere claramente que la enfermedad tiene una base genética.

Además, un análisis exhaustivo de un registro danés de gemelos halló tasas de concordancia probabilística de 0,35 para gemelos monocigóticos frente a sólo 0,07 para gemelos dicigóticos ^[2]. Otro estudio informó de tasas de concordancia del 29-36% en gemelos idénticos frente al 0-4% en gemelos no idénticos ^[3]. Estos hallazgos consistentes en múltiples poblaciones establecen que cuando un gemelo idéntico desarrolla la enfermedad de Graves, el segundo gemelo se enfrenta a un riesgo significativamente mayor que el que correría un gemelo fraterno, precisamente debido a su composición genética compartida.

Contribución genética estimada: 60-80%

El modelado estadístico de los datos de gemelos demuestra sistemáticamente que los factores genéticos representan el 60-80% del riesgo de desarrollar la enfermedad de Graves ^[1]. Un análisis de ajuste de modelos sobre datos de gemelos agrupados calculó específicamente que el 79% de la responsabilidad de desarrollar la enfermedad de Graves es atribuible a factores genéticos, y el 21% restante se explica por factores ambientales específicos del individuo ^[2].

Esta elevada estimación de la heredabilidad explica por qué la pregunta "¿es hereditaria la enfermedad de Graves?" no puede responderse con un simple sí o no. La afección no se hereda estrictamente según un patrón predecible, aunque los factores genéticos constituyen claramente la mayor parte del riesgo de enfermedad. En consecuencia, la gente se pregunta a menudo: "¿se nace con la enfermedad de Graves?". La respuesta está en comprender que, aunque no se nace con la enfermedad activa, se puede heredar una susceptibilidad genética que más tarde interactúa con los desencadenantes ambientales.

Agregación familiar y herencia poligénica

Más allá de los estudios de gemelos, los patrones de agregación familiar iluminan aún más la base genética de la enfermedad de Graves. La razón de riesgo de recurrencia entre hermanos (λs) para la enfermedad de Graves se calcula en 8-10 ^[4], comparable al de la artritis reumatoide (8) pero inferior al de la diabetes tipo 1 (15) o la esclerosis múltiple (20) ^[5]. Un estudio húngaro descubrió que el 5,3% de los pacientes con enfermedad de Graves tenían hermanos afectados, principalmente hermanas ^[4]. De forma similar, un estudio británico mostró que el 7,9% de los pacientes tenían hermanos afectados ^[4].

La razón de incidencia familiar estandarizada (RIE) de la enfermedad de Graves es de 3,85, lo que indica un riesgo casi cuatro veces mayor para quienes tienen familiares afectados ^[6]. Además, en las familias multiplex, en las que tanto un progenitor como un hermano padecen la enfermedad de Graves, el riesgo aumenta drásticamente hasta el 11,35 ^[6].

Sin embargo, la enfermedad de Graves no sigue los patrones clásicos de herencia mendeliana. En su lugar, demuestra lo que los genetistas denominan "herencia poligénica": múltiples genes que influyen colectivamente en la susceptibilidad a la enfermedad. ^[5]. Esto explica por qué la enfermedad muestra una fuerte agrupación familiar sin la herencia predecible que se observa en los trastornos de un solo gen.

La concordancia incompleta incluso en gemelos idénticos (sólo el 20-35% desarrolla la enfermedad cuando lo hace su gemelo) demuestra que, aunque los genes influyen sustancialmente en la herencia de la enfermedad de Graves, los factores ambientales desempeñan inevitablemente un papel complementario en la manifestación de la enfermedad. Esta interacción entre la predisposición genética y los desencadenantes ambientales explica por qué el hipertiroidismo es genético y, sin embargo, no todas las personas con genes de riesgo desarrollan síntomas.

Interacciones gen-ambiente en la aparición de enfermedades

Aunque la susceptibilidad genética representa el 75-80% del riesgo de enfermedad de Graves ^[7], no todas las personas con genes predisponentes desarrollan la enfermedad. Los factores ambientales actúan como desencadenantes cruciales que activan estos genes e inician la cascada autoinmunitaria contra la glándula tiroides. Comprender estas interacciones gen-ambiente explica por qué dos personas con perfiles genéticos idénticos pueden tener resultados clínicos diferentes.

El tabaquismo y la expresión de TRAb en individuos genéticamente susceptibles

Fumar cigarrillos es uno de los desencadenantes ambientales más fuertes de la enfermedad de Graves, sobre todo para los portadores de variantes genéticas de riesgo. En los individuos genéticamente predispuestos, fumar aumenta significativamente la producción de inmunoglobulina estimulante del tiroides (IET), el autoanticuerpo responsable de la sobreestimulación tiroidea ^[8]. Las investigaciones demuestran que el extracto de humo de cigarrillo aumenta directamente la expresión de genes inflamatorios como PTGS2, IL-1B e IL-6 en las células inmunitarias de los pacientes con enfermedad de Graves ^[9].

En particular, el tabaquismo actúa a través de múltiples mecanismos: produce tiocianato, que interfiere en el metabolismo del yodo, genera especies reactivas de oxígeno nocivas y regula al alza las citocinas proinflamatorias. ^[10]. Un reciente estudio de aleatorización mendeliana estableció una relación causal entre el tabaquismo a lo largo de la vida y la enfermedad de Graves, con una odds ratio de 3,42 ^[11], confirmando lo que los estudios observacionales habían sugerido anteriormente.

Ingesta de yodo y activación del gen TSHR

Los niveles de yodo desempeñan un papel crítico en los individuos con polimorfismos del gen TSHR. El aumento repentino de la ingesta de yodo puede desencadenar la autoinmunidad tiroidea en personas genéticamente susceptibles a través de varios mecanismos. El exceso de yodo da lugar a tiroglobulina altamente yodada, que parece más inmunógena que las formas poco yodadas ^[10].

Además, el aumento de la exposición al yodo puede activar directamente los receptores TSHR genéticamente alterados, iniciando el proceso autoinmune en individuos con variantes TSHR específicas ^[12]. Esto explica por qué las regiones que pasan de la deficiencia a la suficiencia de yodo experimentan a menudo aumentos temporales de la incidencia de enfermedades tiroideas autoinmunes ^[10].

Desencadenantes víricos y disregulación inmunitaria ligada al HLA

Las infecciones víricas representan otro desencadenante ambiental crítico, sobre todo en personas portadoras de alelos de riesgo HLA. Estas infecciones pueden iniciar la autoinmunidad a través del mimetismo molecular -en el que las proteínas víricas comparten similitudes estructurales con los antígenos tiroideos, confundiendo al sistema inmunitario ^[13]. Se ha implicado a varios virus, como Yersinia enterocolitica, HTLV-1 y, recientemente, SARS-CoV-2 ^[14].

En individuos genéticamente susceptibles, las proteínas víricas interaccionan con variantes específicas del HLA (como el HLA-DR3 en caucásicos o el HLA-DPB1*05:01 en poblaciones asiáticas), potenciando la presentación de antígenos tiroideos a las células T ^[15]. Estas moléculas HLA, determinadas por variantes genéticas heredadas, se unen eficazmente y presentan péptidos derivados del tiroides a las células inmunitarias, rompiendo la autotolerancia ^[5].

La combinación de predisposición genética y desencadenantes ambientales explica la penetrancia incompleta observada en los patrones de herencia de la enfermedad de Graves, lo que ilustra por qué la pregunta "¿se nace con la enfermedad de Graves?" tiene una respuesta compleja que implica tanto factores hereditarios como experiencias vitales.

Mecanismos epigenéticos y reguladores

Más allá de la predisposición genética, los mecanismos epigenéticos ayudan a explicar qué causa la enfermedad de Graves al revelar cómo se regulan los genes sin cambiar la propia secuencia de ADN. Estos mecanismos aportan conocimientos críticos sobre el predominio femenino, el inicio posparto y las influencias ambientales en el desarrollo de la enfermedad de Graves.

Inactivación del cromosoma X en el predominio femenino

La sorprendente proporción mujer-hombre de 10:1 en la enfermedad de Graves apunta hacia una implicación del cromosoma sexual ^[16]. La investigación ha identificado la inactivación sesgada del cromosoma X (XCI) como factor clave de esta disparidad de sexos. Normalmente, un cromosoma X de cada célula femenina se inactiva aleatoriamente mediante metilación para igualar la expresión génica entre sexos. Sin embargo, los estudios revelan que las mujeres con enfermedad de Graves presentan con frecuencia patrones anormales de XCI.

El análisis estadístico confirma que el XCI sesgado se asoció significativamente a la enfermedad de Graves con una odds ratio de 2,17 ^[17], mientras que el metaanálisis mostró una asociación aún mayor (OR 2,54) ^[17]. Esta inclinación puede conducir a una expresión aberrante de genes reguladores inmunitarios ligados al cromosoma X, como FOXP3 y CD40L, contribuyendo a la susceptibilidad autoinmunitaria.

Microquimerismo y riesgo postparto

Durante el embarazo, las células fetales entran en la circulación materna y pueden persistir en los tejidos durante décadas, fenómeno denominado microquimerismo fetal. Las investigaciones demuestran que el microquimerismo fetal intratiroideo es frecuente en pacientes femeninas con enfermedad de Graves ^[18], lo que ofrece una explicación fascinante de los patrones de la enfermedad relacionados con el embarazo.

Sorprendentemente, casi dos tercios de las mujeres con enfermedad de Graves experimentan un inicio posparto ^[19]. Este momento se corresponde con la pérdida de la inmunosupresión inducida por el embarazo, que anteriormente permitía a las células fetales establecerse en los tejidos maternos ^[20]. Una vez que desaparece esta tolerancia, las células inmunitarias fetales pueden activarse e iniciar reacciones autoinmunitarias contra el tejido tiroideo.

Patrones de metilación del ADN en la enfermedad tiroidea autoinmune

Estudios recientes del epigenoma completo han descubierto distintas firmas de metilación del ADN en la enfermedad de Graves. En general, los pacientes muestran una hipometilación global en comparación con los individuos sanos ^[21]junto con una menor expresión de la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) ^[22].

Se han identificado múltiples genes metilados diferencialmente, incluido el ICAM1 (que muestra hipometilación) ^[23], KLF9 y MDC1 (ambos confirmados en estudios de replicación) ^[24]y una región metilada diferencialmente dentro de CUTA ^[24]. Estas alteraciones epigenéticas afectan a genes implicados en la función inmunitaria y la regulación tiroidea, potencialmente influidos por factores ambientales como la ingesta de yodo ^[25].

Estos mecanismos reguladores demuestran cómo la herencia de la enfermedad de Graves interactúa con los factores ambientales para desencadenar la aparición de la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles.

Materiales y Métodos: Enfoques de investigación genética

Los métodos de investigación de las bases genéticas de la enfermedad de Graves han evolucionado sustancialmente en las dos últimas décadas, pasando de enfoques selectivos a análisis exhaustivos de todo el genoma. Estos avances metodológicos han revelado progresivamente qué causa la enfermedad de Graves a nivel genético.

Estudios de asociación del genoma completo (GWAS) en la enfermedad de Graves

La metodología GWAS ha transformado nuestra comprensión de los factores genéticos de la enfermedad de Graves mediante el cribado simultáneo de grandes proporciones del genoma. Inicialmente, antes de la era GWAS, la identificación de los genes responsables de la susceptibilidad a la enfermedad tiroidea estaba significativamente limitada ^[26]. La finalización del proyecto HapMap hizo factible el escaneo de todo el genoma mediante estudios de asociación, que requerían aproximadamente 500.000 marcadores a distancias inferiores a 50kb ^[5].

Un GWAS histórico en el que participaron 1.536 pacientes con enfermedad de Graves y 1.516 controles, con replicación en 3.994 casos y 3.510 controles, confirmó cuatro loci de susceptibilidad principales (MHC, TSHR, CTLA4 y FCRL3) y descubrió dos loci nuevos: la región RNASET2-FGFR1OP-CCR6 en 6q27 y una región intergénica en 4p14 ^[27]. Posteriormente, un GWAS de tres etapas en 9.529 pacientes identificó otros cinco nuevos loci de susceptibilidad ^[28].

Técnicamente, estos estudios utilizaron plataformas como los microarrays HumanOmni5-Quad beadchip que contienen aproximadamente 4,3 millones de marcadores ^[29]. El análisis estadístico suele emplear modelos lineales para probar la asociación alélica, con pruebas de cociente de log-verosimilitud que determinan la significación ^[30].

Análisis de genes candidatos para TSHR y HLA

Antes del GWAS, el análisis de genes candidatos era el método principal para identificar los patrones hereditarios de la enfermedad de Graves. Este método consiste en analizar genes específicos que, según la hipótesis, contribuyen a la patogénesis de la enfermedad basándose en conocimientos biológicos.

Para el análisis del gen TSHR, los investigadores suelen emplear procedimientos PCR-RFLP (reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmento de restricción). En un estudio, se generaron productos de 415 pb a partir de ADN genómico, que luego se digirieron con la endonucleasa de restricción AluI, creando patrones de fragmentos distintos correspondientes a genotipos diferentes ^[31]. Estos patrones se visualizaron en geles de agarosa utilizando bromuro de etidio y luz UV.

La tipificación del HLA ha progresado desde los métodos serológicos tradicionales hasta las técnicas moleculares de alta resolución. En la actualidad, los métodos de aprendizaje automático como HIBAG pueden predecir subtipos de HLA a partir de datos de matrices de SNP de todo el genoma ^[32]. Este enfoque ha identificado subtipos específicos de HLA de clase I y clase II asociados a la enfermedad de Graves en distintas poblaciones.

Limitaciones de las pruebas genéticas actuales en la práctica clínica

A pesar de los importantes avances de la investigación, sigue siendo difícil trasladar los hallazgos genéticos a la práctica clínica. Ante todo, la mayoría de las variantes genéticas identificadas contribuyen individualmente con pequeños efectos al riesgo de enfermedad: sólo 15 de las 99 variantes de un reciente análisis a gran escala tenían odds ratios superiores a 1,10 ^[4].

En consecuencia, las pruebas genéticas actuales carecen de suficiente poder predictivo para su aplicación clínica rutinaria. Incluso los estudios que intentan desarrollar modelos de predicción sólo consiguen una discriminación moderada, y los mejores modelos alcanzan valores de AUC de 0,70 (sensibilidad 0,74, especificidad 0,55) ^[33].

Además, la importancia funcional de la mayoría de las variantes identificadas sigue sin conocerse bien. Aunque se han empezado a emplear estudios de asociación de todo el transcriptoma (TWAS, por sus siglas en inglés) y la aleatorización mendeliana basada en datos de resumen (SMR, por sus siglas en inglés) para colmar esta laguna ^[34], estos enfoques siguen siendo principalmente herramientas de investigación más que aplicaciones clínicas.

Hasta que no se desarrollen métodos sólidos para analizar los datos de las secuencias y distinguir las variaciones causantes de la enfermedad de los polimorfismos normales, las pruebas genéticas para responder a la pregunta "¿es hereditaria la enfermedad de Graves? ^[5].

Conclusión

La arquitectura genética subyacente a la enfermedad de Graves presenta, sin duda, una imagen compleja más que un patrón hereditario simple. A lo largo de esta exploración, hemos visto pruebas convincentes de que la genética contribuye aproximadamente en un 60-80% al riesgo de enfermedad, principalmente a través de la herencia poligénica que implica a HLA, TSHR, CTLA-4 y otros genes reguladores inmunitarios. Los estudios de gemelos validan aún más esta base genética, demostrando tasas de concordancia significativamente mayores en gemelos idénticos frente a fraternos.

Sin embargo, la genética sólo cuenta una parte de la historia. Los desencadenantes ambientales -en particular el tabaco, las fluctuaciones en la ingesta de yodo y las infecciones víricas- actúan como catalizadores esenciales que activan las vulnerabilidades genéticas. Esta interacción gen-ambiente explica por qué algunos miembros de la familia desarrollan la enfermedad mientras que otros no se ven afectados a pesar de compartir perfiles genéticos similares.

Además, los mecanismos epigenéticos aportan conocimientos cruciales sobre los patrones de la enfermedad, especialmente el marcado predominio femenino por inactivación del cromosoma X y el fenómeno de aparición posparto relacionado con el microquimerismo fetal. Estos procesos reguladores actúan como puentes entre la genética heredada y las exposiciones ambientales.

En consecuencia, la pregunta "¿Es hereditaria la enfermedad de Graves?" requiere una respuesta matizada. La enfermedad muestra una fuerte agrupación familiar sin seguir patrones mendelianos predecibles. Sin duda, las familias comparten un mayor riesgo -los parientes de primer grado tienen una susceptibilidad 3-4 veces mayor que la población general-, pero la herencia por sí sola no determina el desarrollo de la enfermedad.

Las metodologías de investigación siguen evolucionando, aunque las pruebas genéticas actuales permanecen principalmente en contextos de investigación más que en aplicaciones clínicas. El poder predictivo incompleto de las variantes identificadas limita su utilidad inmediata para la atención al paciente, a pesar de los importantes avances científicos.

Por último, comprender estas bases genéticas ofrece tanto tranquilidad como precaución a las familias preocupadas. Aunque no se puede cambiar la composición genética, el conocimiento de los desencadenantes ambientales ofrece oportunidades para reducir potencialmente el riesgo mediante modificaciones del estilo de vida. Así pues, este conocimiento capacita a los pacientes para tomar decisiones informadas, al tiempo que reconoce que la enfermedad de Graves surge de la compleja danza entre la predisposición genética y la influencia ambiental.

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[1] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10808215/
[2] - https://academic.oup.com/jcem/article/86/2/930/2841175
[3] - https://www.medicalnewstoday.com/articles/is-graves-disease-hereditary
[4] - https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-023-09848-8
[5] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2949235/
[6] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7388361/
[7] - https://www.verywellhealth.com/graves-disease-hereditary-6499993
[8] - https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/15244-graves-disease
[9] - https://ec.bioscientifica.com/view/journals/ec/13/6/EC-23-0374.xml
[10] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2935336/
[11] - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.12.23296814v1.full.pdf
[12] - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X24008103
[13] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10051805/
[14] - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285567/
[15] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3271308/
[16] - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17911434/
[17] - https://academic.oup.com/jcem/article/99/1/E127/2836458
[18] - https://academic.oup.com/jcem/article/87/7/3315/2847177
[19] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3921191/
[20] - https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2012/724382
[21] - https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2023

. 1259903/full
[22] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5383710/
[23] - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0888754315000038
[24] - https://academic.oup.com/jcem/article/109/4/992/7420188
[25] - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1438463925000197
[26] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6021314/
[27] - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21841780/
[28] - https://academic.oup.com/hmg/article/22/16/3347/626416
[29] - https://bmcgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12864-016-3276-z
[30] - https://www.nature.com/articles/5201485
[31] - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2857451/
[ 32] - https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.8

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